义宁元年(617年)四月，金城府校尉薛举在金城(今兰州)起兵反隋后，势力迅速发展，欲谋取长安。及闻李渊起兵反隋，攻占长安，乃命其子薛仁杲率军围攻扶风(郡治雍县，今陕西凤翔)，进逼关中。十二月，李渊命李世民率兵迎击，又命窦轨与司功参军姜謩俱出大散关(在陕西宝鸡西南大散岭上)，安抚陇右，以牵制薛举，配合李世民作战。二人率军出大散关，取河池 (治梁泉，今陕西凤县东北风州镇)、汉阳(治上禄，今甘肃礼县)二郡。进至长道(今甘肃礼县东北长道镇)时，窦轨因轻敌冒进，为薛举击败，被迫还军。

义宁二年(618年)四月，稽胡(匈奴别种)兵5万(一说5万余人)侵扰宜君(今陕西宜君西南玉华)，李渊命窦轨率军反击。窦轨行至黄钦山(今陕西铜川西北)，与稽胡兵相遇，稽胡兵登高放火，窦轨军稍退。窦轨大怒，立斩畏缩部将14人，提拔队中小校代替，并亲率数百骑于阵后督战，随即下令：“闻鼓声有不进者，自后斩之。”(《旧唐书·窦轨传》)及战鼓擂响，唐军将士争先恐后地冲入敌阵，大败稽胡兵，斩首千余级(一说千级)，虏男女2万人。

武德元年(618年)五月二十日，李渊在长安称帝，建立唐朝。窦轨授太子詹事。时赤排羌作乱，并与薛举叛将钟俱仇联合，攻打汉中(今陕西南郑县)。唐廷拜窦轨为秦州(治上邽，今甘肃天水)总管，前去平叛。窦轨指挥唐军连战皆捷，余党悉降。窦轨因功进封酂国公。十一月，窦轨又随秦王李世民在浅水原(今陕西长武县境)打败薛仁杲(参见浅水原之战)。

武德三年(620年)，窦轨迁益州(今四川成都)道行台左仆射，遇到紧急情况时可以相机从事，不必请示。不久便奉命率所部兵马随李世民征讨王世充(参见洛阳、虎牢之战)。武德四年(621年)五月，李世民平灭王世充和夏王窦建德，窦轨与萧瑀奉命封守府库，收其金帛，班赐将士，自己一无所取。七月，窦轨率军返回益州。

武德五年(622年)八月，吐谷浑军进犯岷州(治溢乐，今甘肃岷县)，击败总管李长卿部，唐高祖诏令窦轨和渭州刺史且洛生率军救援，吐谷浑闻讯撤军。

武德七年(624年)二月，始州(治普安，今四川剑阁)僚人发动叛乱，窦轨奉命率军讨伐。二十八日，洋(州治西乡，今属陕西)、集(州治难江，今四川南江)二州僚人又反叛，攻陷隆州(治阆中，今属四川)晋城县。四月二十一日，唐通事舍人李凤起讨平万州(治永穆，在今四川达县西北)僚人叛乱。五月十八日，窦轨在方山(今陕西汉阴西北)击败叛僚，俘2万余人，平息了这场叛乱。

同年五月初五，羌与吐谷浑合兵侵扰松州(治嘉诚，今四川松潘)，窦轨奉命与扶州(治同昌，今四川南坪东北)刺史蒋善合率军分两路进行反击。当时敌军兵锋甚锐。蒋善合率军先至，破其军。窦轨率军至临洮，进击左封，破其部众。

后窦轨应征入朝，唐高祖赐御榻让窦轨坐，结果窦轨因容表不整，加上又坐着和唐高祖说话，唐高祖因此大怒，对他说：“公之入蜀，车骑、骠骑从者二十人，为公所斩略尽，我陇种车骑，未足给公。”(《旧唐书·窦轨传》)随即将其下诏入狱。但不久便将他释放，并继续镇守益州。

窦轨在四川时，与行台尚书韦云起、郭行方的关系不好。武德九年(626年)六月四日，秦王李世民率部在玄武门(长安太极宫北面正门)伏杀太子李建成、齐王李元吉，夺取了皇位继承权(参见玄武门事变)。当时韦云起的弟弟韦庆俭及宗族多是太子李建成一党，窦轨便想趁机将韦、郭二人除掉。不久，诏书至益州，窦轨将诏书藏于怀中，韦云起不见诏书，便问：“诏书安在？”窦轨不肯出示诏书，只说：“卿欲反矣！”(《旧唐书·窦轨传》)随即将其杀死，郭行方因跑的及时，方捡回一条命。

同年，唐朝废除行台制度，窦轨被授予益州大都督。八月初八，唐高祖李渊退位；初九，李世民即皇帝位，是为唐太宗。十月，唐太宗大封功臣，窦轨食实封六百户。贞观元年(627年)，窦轨又被授予右卫大将军。贞观元年(628年)，窦轨出任洛州(治洛阳，今河南洛阳东北)都督。洛阳因隋末战乱，浮伪。窦轨到任后，将游手好闲的人全部治罪，从此“人吏慑惮，风化整肃。”(《旧唐书·窦轨传》)

贞观四年(630年)，窦轨死于任上，唐廷追赠他为并州(治晋阳，今山西太原市西南)都督。窦轨之子窦奉节嗣，并娶唐高祖之女永嘉公主为妻，后历左卫将军、秦州都督。